本文围绕舒尼替尼化合物核心专利的无效宣告请求案的双方争论焦点，结合审查实践，对涉及药物化合物的专利审查中，如何判断一种化合物是否被现有技术公开，无效请求程序中的举证责任，以及马库什权利要求在无效程序中可接受的修改方式进行了探讨。
本案的涉案专利为名称为“吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂”的发明专利（专利号：ZL01807269.0），该专利于2007年8月1日获得授权，并将于2021年2月届满，其为舒尼替尼的核心化合物专利。“舒尼替尼” （商品名：Sutent） 是小分子多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生产和转移的多重作用，于2006年在美国和欧洲获批上市，并于2008年在我国上市。虽然，近几年舒尼替尼全球销售额逐年递减，但是在2018年仍然实现了10.49亿美元的全球销售收入。
2019年5月，无效请求人石药集团欧意药业有限公司提起无效宣告请求。石药集团欧意药业有限公司开发的苹果酸舒尼替尼胶囊，在2020年1月2日获得国家药监局颁发的药品注册批件，为国内该品种首家获批仿制药。
涉案专利中涉及的式（I）的吡咯取代的2-二氢吲哚化合物具有蛋白激酶（PK，例如PDGF和VEGF激酶）调节能力，因而可用于治疗和PK活性反常有关疾病，例如神经胶质瘤。具体地，涉案专利详述了相关化合物针对PDGF和VEGF激酶的细胞活性，以及与上述两种激酶相关的体内活性试验。
请求人的主要无效理由为：证据3或证据6（证据3的优先权文件）公开了化合物“二甲基舒尼替尼”，因此涉案专利权利要求1的化合物不具备新颖性；以及权利要求相对于证据6的化合物13不具备创造性。
三、马库什权利要求的修改
权利要求1的式（I）化合物撰写为马库什权利要求的形式 :
“1. 式(I)化合物或其可药用的盐：
R12是-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基和杂芳基；
针对无效请求人的意见，专利权人将权利要求1中基团R12限定为“-NR13R14”。上述修改涉及从R12的原有定义中删除“羟基、-C(O)R15、芳基和杂芳基”。经判定，合议组认为所述修改方式不属于并列技术方案的删除，不符合专利审查指南允许的修改方式，因此不予接受。
实际上，马库什权利要求由于具有极强的概括性而在其范围的解释上以及可允许的修改方式上适用严格的评价基准。该基准主要来自最高人民法院作出的经典案例三共诉万生药业案（涉及专利号97126347.7）。根据该案例，以马库什方式撰写的化合物权利要求属于概括的技术方案，而不是并列的技术方案，也不是众多化合物的集合；对马库什权利要求进行修改的原则应当是：不能因为修改而产生具有新性能和作用的一类或单个化合物；不允许任意删除马库什权利要求的任一变量的任一选项。既然马库什权利要求本身被定性为不属于“并列的技术方案”，那么删除其中的“选项”不能认为是专利审查指南中规定的“并列技术方案的删除”也是自然的。
司法实践中之所以采用这样严格的基准，主要是考虑到如果允许专利权人删除任一变量的任一选项，是否会因此产生新的权利保护范围存在不确定性。例如，可能通过删除而最终得到从未公开过的具体化合物，由此不能使社会公众具有稳定的预期，从而不利于维护专利确权制度的稳定。对此，笔者认为，在实践中，专利权人和无效请求人（如仿制药企业或者是作Me-too创新药的药企）都知晓涉案专利的马库什权利要求中核心方案一般是涵盖上市药物的方案，该核心方案所涉及的要素是专利权人和无效请求人争议的核心，专利权人必然会尽一切努力保留这些核心要素，如本案中R12为-NR13R14定义是舒尼替尼所对应的核心要素。专利权人通过弃卒保车的策略，将R12其他定义删除，而保留上述核心要素。因此，至少就本案而言，这些删除非核心要素的修改方式实际上是公众能够预期的修改方式，而且修改完成后包含上市药物的新马库什权利要求仍然为包含相同性能和作用的一类化合物。从这个角度讲，本案中马库什权利要求的上述修改很难说不符合最高院上述判决中“允许对马库什权利要求进行修改的原则应当是不能因为修改而产生新性能和作用的一类或单个化合物”的原则，而且其修改方向也不会超出公众的稳定预期。因此，对马库什权利要求的任何基团的删除都采用“一刀切”的全部否定的做法是否合理，可能还有待进一步考量。从国外的专利实践来看，欧美国家类似情形的修改大多能够得到允许。随着我国创新药企的快速成熟，笔者猜想，无效阶段马库什权利要求修改标准或许会向欧美靠拢，并结合本国的实践经验而进一步地寻求专利权人和公众利益的更理想的平衡。
合议组认为，本专利化合物以马库什通式的形式表示，马库什通式中包含R1-R7七个变量，其中变量R6又包含变量R10，R10又包含变量R11和R12，即7个变量中包含三个层次的变化，专利权人将如此多个和/多层变量中的一个变量R12定义的取代基进行了删除，但这种删除马库什权利要求中取代基某些选项的修改方式并不属于无效宣告程序中并列技术方案的删除，不符合审查指南对于无效宣告程序中修改方式的规定。
本案双方的争议焦点之一在于：现有技术是否具体公开了“二甲基舒尼替尼”这一化合物。
请求人认为：证据3或证据6公开了通式形式的化合物2-吲哚满酮，其可以由通式结构2表示的羟基吲哚原料和通式结构3表示的醛原料反应得到，结构2的羟基吲哚原料例举有5-氟羟基吲哚，结构3的醛原料例举有5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺，本领域技术人员无需借助实际验证即可确认二者反应后即得化合物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（即“二甲基舒尼替尼”），该化合物落入权利要求的保护范围。专利权人则认为：证据3和证据6没有公开每一个列举的羟基吲哚与每一个列举的醛反应所形成的具体3-吡咯烷基-2-吲哚满酮化合物，因此其没有公开上述化合物。合议组最终支持了专利权人的主张。
新颖性的判断突出单独对比原则。与马库什权利要求的解读相类似，对比文件通式化合物中所公开的各个取代基的随机组合而获得的化合物通常不能认为是对比文件所具体公开的内容。在本案中，对比文件只是宽泛地记载了通式化合物的制备方法，且所用原料举例中提及了对应于本专利化合物的原料化合物；但是其既没有公开这些原料用于制备本发明具体化合物的方法，也没有公开最终制备获得了本专利具体化合物。因此，不能认为该化合物已被对比文件具体公开。
在这个问题上，该无效决定的读者可能会联想到，本案的请求人的主张是否是基于《审查指南》中规定的“推定缺乏新颖性”，推定证据3和6公开了二甲基舒尼替尼，因而权利要求1没有新颖性。笔者也注意到，在国家知识产权局对此案的“典型意义”所作出的诠释中也指出：我国《专利审查指南》规定，专利申请要求保护一种化合物的，如果在一份对比文件里已经提到该化合物，即推定该化合物不具备新颖性。该案对于判断现有技术是否“提到”所述化合物，也即对现有技术公开内容的认定提供了可供借鉴的审查思路（http://reexam.cnipa.gov.cn/alzx/fswxsdaj/22204.htm）。
笔者认为，就本案而言，推定缺乏新颖性并不适用。关于推定缺乏新颖性，《审查指南》中规定：专利申请要求保护一种化合物的，如果在一份对比文件里已经提到该化合物，即推定该化合物不具备新颖性，但申请人能提供证据证明在申请日前无法获得该化合物的除外（《专利审查指南》第二部分第十章第5.1节）。如上文讨论的，根据单独对比原则，证据3和6中并没有具体“提到”二甲基舒尼替尼，因此推定缺乏新颖性的前提即不存在。也即，本案的新颖性判断无需借助有关“推定缺乏新颖性”的审查基准，而只需要在实体法意义上进行新颖性判断，即现有技术是否实际获得了该化合物。
所属领域技术人员有理由认为所述“5-甲酰基-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺”仅是作为式3所示原料的列举，属于对合成方法的一般性描述范畴，没有证据表明证据3进一步将每一个式2化合物和式3化合物所涉及的具体原料均用于合成了最终的通式（1）范围内的某个具体产物。请求人从证据3中41个式2原料和3个式3原料中选择了两个具体原料化合物所推导出的“二甲基舒尼替尼”并非证据3实际合成的化合物，因此证据3并未公开“二甲基舒尼替尼”。
五、举证责任的分配规则和思路
本案双方争议的另一个焦点在于：请求人有关本专利相对于证据6的化合物13在PDGF和VEGF两种激酶调节活性方面效果相当的主张是否成立。
根据《专利审查指南》的规定，无效程序中举证责任的分配也遵循“谁主张，谁举证”的一般原则，当事人对自己主张的无效请求所依据的事实或者反驳对方无效宣告请求所依据的事实有责任提供证据加以证明。而没有证据或者证据不足以证明当事人的事实主张的，由负有举证责任的当事人承担不利后果。
在无效宣告程序中，请求人作为主张专利无效的一方自然需要承担举证的责任。因此，无效请求人所提交的证据应当充分支持其主张，其无效请求才能被认可。在本案中，请求人主张了“本专利的化合物与证据6的化合物13技术效果相当”，并主要提供了证据6以及证据3，以支持其主张。仔细核实申请人所提供的证据可以获知，虽然证据6公开了化合物13对于PDGF的IC50值，但是由于涉案专利与证据6针对PDGF活性的生化试验方法不同，导致两者针对PDGF活性数据无法直接做比较；此外，对于VEGF的体外活性、PDGF和VEGF的细胞试验及其结果，以及体内试验及其效果，证据6并未提及化合物13的相应活性，因而请求人所提供的证据也无从证明证据6中化合物13的上述几个方面的活性与本专利相当。可见，请求人所提供的现有证据明显不足以支持其主张，因此请求人需要承担举证不利的后果。实际上，通常来讲，在药物化合物领域，除非现有技术证据的活性测定方法与涉案专利相同，否则很难基于该证据来比较现有技术与涉案专利化合物之间的活性优劣。
而另一方面，对于专利权人来说，专利说明书中已经完整而充分地记载了相关化合物针对PDGF、VEGF等蛋白激酶的体外生化实验活性，以及针对结肠癌、肺癌、神经胶质瘤和表皮样癌的体内和体外活性。在无相反证据的情况下，涉案专利所记载的内容能够证明其化合物具有相关活性。因而作为专利权人一方来说，无需承担进一步的举证责任。
在药物领域，进行对比实验是本领域认可的能够验证化合物活性优劣的有效手段，在无效阶段，若能够提供出能够得到合议组认可的对比实验证据当然是比较有利的。但是姑且不考虑提交这样的实验证据的难度，笔者认为由请求人而非专利权人来承担这样的举证责任确实有其合理性。一方面，根据“谁主张，谁举证”的原则，无效请求人应当承担该责任；另一方面，请求人作为主张专利无效的一方，理应充分了解涉案专利的实验方案，也有充足的时间进行对比实验研究。相反，作为专利权人，特别是在涉案专利涉及重大经济利益时，经常会收到来自不同仿制药企业的多次无效请求，而且这些无效请求可能涉及不同的证据，因而，在历次专利权无效宣告请求案件中，要求由专利权人提供不同对比实验，必然将过多的举证责任转嫁给专利权人，从程序公平、举证期限、成本等方面考虑，均对专利权人有失公允。
就证据6和证据3而言，首先其仅公开了PDGF的生化试验及其结果，且请求人认为本专利与证据6生化试验方法不同，不能直接进行结果比较。因此本领域技术人员难以确定在PDGF的生化试验方面本专利和证据6是活性相当的。其次，所述证据均没有公开PDGF和VEGF的细胞试验及其结果；而对于体内试验，证据3公开的是化合物5的体内试验，化合物5的体内试验结果不能代表化合物13的体内试验结果。因此，即便本领域技术人员认可证据6化合物13对于PDGF在生化试验中具有调节活性，也无法预期所述化合物对于PDGF和VEGF两种激酶在细胞试验和体内试验中也具有调节活性，故请求人仅依据证据6和证据3不能证实本专利的化合物与证据6的化合物13技术效果相当。
六、小结
众所周知，新药领域的创新成本非常高，往往耗费10-15年以上及平均26亿美元开发成本才能获得最终令患者受益的成功创新药。为了维护药物研发企业的合法权益，促进药物研发创新，专利无效宣告程序中由无效请求人承担证明涉案专利不符合专利法相关规定的举证责任。特别是在无效请求人的主张需要得到对比实验证据支持的情况下，提供对比实验证据的责任应当由无效请求人来完成。在药物化合物领域，虽然在分析对比文件的实际公开内容时要面对本领域特有的一些技术问题，但是和其他领域一样，在评判化合物新颖性过程中也要严格遵循单独对比原则。再有，为了尽力平衡专利权人和公众之间的利益，无效程序中对马库什权利要求的修改方式也进行了严格的限制。
